根據(jù)GMP精神，藥品的質(zhì)量不是靠最后的藥品檢驗(yàn)檢測出來的，而是確確實(shí)實(shí)生產(chǎn)出來的，所以GMP是著眼于生產(chǎn)的全過程，從管結(jié)果變?yōu)楣芤蛩亍?/p>

　　空氣潔凈作為一個(gè)大的方面，則是GMP的一個(gè)大因素。

　　在空氣潔凈這一大因素中，同樣也有許多具體的環(huán)節(jié)和因素，空氣潔凈是靠控制所有與其有關(guān)的因素和因素變化過程實(shí)現(xiàn)的。

　　空氣潔凈技術(shù)是創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的一門技術(shù)。空氣潔凈技術(shù)的應(yīng)用最早出現(xiàn)于航空航天儀表的“控制裝配區(qū)”,逐漸擴(kuò)展應(yīng)用到精密加工的產(chǎn)品、噴漆、大規(guī)模集成電路等電子工業(yè)、核工業(yè)領(lǐng)域。20  世紀(jì)中后期,空氣潔凈技術(shù)開始進(jìn)入生物和醫(yī)藥行業(yè)。  和普通產(chǎn)品不同，藥品是關(guān)乎人類健康的特殊產(chǎn)品，在生產(chǎn)過程中有著極為嚴(yán)格的要求。從原材料、生產(chǎn)過程、設(shè)備、軟件到人員操作都有著明確的規(guī)范。為防止生產(chǎn)中的藥品、包材受到污染,使得藥品生產(chǎn)的環(huán)境控制和規(guī)范生產(chǎn)達(dá)到藥品質(zhì)量的要求,空氣潔凈技術(shù)是必不可少。

　　GMP發(fā)展到今天，已不是GMP要不要空氣潔凈技術(shù)的問題，而是如何更好發(fā)揮空氣潔凈技術(shù)問題。

　　1.生物制藥生產(chǎn)空氣潔凈技術(shù)

　　空氣潔凈技術(shù)主要是為實(shí)現(xiàn)GMP要求的高效的、全過程的空氣的消毒、滅菌、去除微粒提供保障手段。

　　生產(chǎn)車間或有關(guān)場所消毒、滅菌、去除微粒的對象是：人體、物體、表面和空氣。

　　對以上采取的消毒、滅菌、去除微粒的方法有以下各種：

　　人體：手消毒、洗澡、穿無菌服、空氣吹淋。

　　物體、表面：擦凈、化學(xué)藥劑消毒、煙熏、濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、過濾滅菌等。

　　空氣：各種空氣消毒滅菌方法的效果大致排列如表6-4-1所示。

　　下表為幾種空氣消毒方法

　　注：有﹡者為一次通過的除菌效率，其他方法為在一定時(shí)間段內(nèi)的平均效果。

　　普通消毒、滅菌方法，雖然殺死了細(xì)菌，但細(xì)菌排出的氣體、過敏物質(zhì)等仍留在現(xiàn)場，仍有一定不良作用;而阻隔式過濾方法是將所有可以過濾的微粒、細(xì)菌均拒之于送風(fēng)口之外，短暫的自凈時(shí)間后，現(xiàn)場空氣全部得到既定程度的凈化，真正實(shí)現(xiàn)“無菌”的要求。

　　2. 生物制藥生產(chǎn)空氣潔凈技術(shù)的作用

　　從表6-4-1可知，對空氣的各種消毒、滅菌方法和采用阻隔式過濾設(shè)備的空氣潔凈技術(shù)相比，有以下缺陷：

　　(1)大部分方法只有消毒、滅菌作用，而不能去除微粒;

　　(2)若干方法只能有條件使用，如無人、在一定低濃度之下等;

　　(3)若干方法可能有副作用，如是否能促進(jìn)微生物變異;

　　(4)若干方法裝置較復(fù)雜、維護(hù)不容易、價(jià)格貴;

　　(5)所有非阻隔式方法的效率均低于或遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于阻隔式過濾方法;

　　(6)若干方法只能實(shí)現(xiàn)起點(diǎn)控制或終點(diǎn)控制而不能實(shí)現(xiàn)全過程控制，而這又是GMP的核心要求。

　　只有阻隔式過濾的空氣潔凈技術(shù)能高效、簡便、全過程的對室內(nèi)環(huán)境空氣進(jìn)行除菌和除微粒。但除低阻產(chǎn)品外，阻力較大。

　　這是藥品生產(chǎn)車間必要的條件。制藥過程可能帶來的各種塵、菌污染當(dāng)中，來自室外空氣的可達(dá)105粒/L(≥0.5μm的微粒)數(shù)量級以上，而來自人、建筑等(工藝塵除外)占3×103粒/L，僅占前者3%，最多也在10%以下。所以各種塵、菌污染中空氣的污染是主要矛盾。

　　空氣潔凈技術(shù)的原理就是通過對空氣過濾達(dá)到一定潔凈度,同時(shí)以相應(yīng)的管理保持環(huán)境控制系統(tǒng)的有效運(yùn)轉(zhuǎn),從而保證藥物生產(chǎn)處于符合藥品質(zhì)量的要求環(huán)境條件中。  空氣潔凈技術(shù)的應(yīng)用與藥品生產(chǎn)過程密不可分。污染的出現(xiàn)完全不是偶然,而是和生產(chǎn)線干擾和無菌手工操作步驟有關(guān)。GMP  的指導(dǎo)思想是:任何藥品及藥包材質(zhì)量的形成是研究(設(shè)計(jì)) 和生產(chǎn)出來的,而不是檢驗(yàn)出來的, GMP  強(qiáng)調(diào)以預(yù)防為主,在生產(chǎn)過程中建立覆蓋全過程的質(zhì)量保證體系,實(shí)行全面控制,從而確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的要求。

　　研究表明，空氣是污染物的攜帶者和傳播者，含有大量的塵埃微粒。以抗生素產(chǎn)品為例，生產(chǎn)中的污染有20%都是由空氣系統(tǒng)帶入的。而大輸液產(chǎn)品中如果不溶性微粒超過限度會對患者造成危害,出現(xiàn)渾身發(fā)冷、腦血栓、心肌梗死等癥狀。對于制劑本身是微生物、微生物代謝產(chǎn)物為原料或以其有效作用參與制藥過程如抗生素制劑、氨基酸、酶類制劑等還要注意微生物污染。因?yàn)槭艿轿⑸镂廴镜乃幤窌鹗褂谜叩母腥旧踔烈饑?yán)重后果,注射了污染微生物的針劑會導(dǎo)致局部感染或敗血癥。此外，中成藥也是不容忽視的一類產(chǎn)品。中成藥的污染主要是原料染菌量高、生產(chǎn)流程不合理、水源處理不當(dāng)?shù)仍蛟斐?。液體制劑如合劑、糖漿劑染菌若超標(biāo)多是滅菌不當(dāng)、包裝不嚴(yán)所致。

　　通過采用空氣潔凈技術(shù)可讓藥品在生產(chǎn)過程中發(fā)生任何污染的危險(xiǎn)度降至最低,有效控制生物微粒和非生物微粒。只有藥品安全得到保障，患者的安全才能有所保障。

　　3.藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度等級

　　潔凈級別適用藥品生產(chǎn)劑型及工序

　　100 級

　　1)最終滅菌的大容量注射劑( ≥50 ml) 的灌封;

　　2)非最終滅菌藥品:灌裝前不需除菌濾過的藥液配制;注射劑的灌封、分裝和壓塞;直接接觸藥品的包裝材料最終處理后暴露環(huán)境。

　　3)灌裝前不經(jīng)除菌濾過的生物制品的生產(chǎn);

　　4)無菌原料藥的暴露環(huán)境。

　　1 萬級

　　1)最終滅菌藥品:注射劑的稀配、過濾;小容量注射劑的灌封;直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。

　　2)無菌供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝;

　　3)灌裝前需經(jīng)除菌過濾的生物制品的生產(chǎn);

　　4)無菌、灌裝前需除菌濾過的藥液配制。

　　10 萬級

　　1)最終滅菌的注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配;

　　2)非最終滅菌的無菌藥品的扎蓋;

　　3)直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗;

　　4)非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;

　　5)深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序;

　　6)除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。

　　30 萬級

　　1)最終滅菌口服液體藥品的暴露工序;

　　2)口服固體藥品的暴露工序;

　　3)表皮外用藥品的暴露工序;

　　4)直腸用藥的暴露工序;

　　5)非無菌原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境。

　　4. 合理設(shè)計(jì)空氣凈化系統(tǒng)

　　合理設(shè)計(jì)建立的潔凈廠房和有效的管理在藥品生產(chǎn)中非常重要,它通過對墻體、地板、管線、屋頂,水泥、照明、通風(fēng)和溫濕度等的設(shè)計(jì),使內(nèi)部環(huán)境達(dá)到潔凈的要求;通過空氣的三級過濾,使進(jìn)入潔凈室的空氣符合規(guī)定的要求;通過人員和物料的凈化程序隔絕或消除外來污染;通過氣流組織、壓差和換氣次數(shù)等參數(shù)的實(shí)現(xiàn),抑制微生物、微粒的污染;它能夠排除由于光、味道、相對濕度等導(dǎo)致的任何質(zhì)量損害;通過嚴(yán)格的工藝紀(jì)律,達(dá)到避免交叉污染的目的。

　　同時(shí)，制藥廠的潔凈技術(shù)應(yīng)用不應(yīng)盲目追求高潔凈度，而是應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)的藥品類型、生產(chǎn)規(guī)模和中、長期發(fā)展規(guī)劃來進(jìn)行。過分追求高潔凈度有時(shí)反而會給企業(yè)在運(yùn)行維護(hù)、管理等方面帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

　　藥品生產(chǎn)中空氣凈化技術(shù)的特點(diǎn)主要有：

　　* 潔凈室內(nèi)空氣應(yīng)凈化除塵到規(guī)定要求;

　　* 潔凈室應(yīng)防止微生物污染,并符合菌落數(shù)檢查要求;

　　* 使用有機(jī)、有毒溶劑的潔凈室要有防爆、防毒措施,一般空調(diào)不回風(fēng),采用全新風(fēng)。

　　GMP規(guī)范中將潔凈室定義為需要對塵粒及微生物含量進(jìn)行控制的房間(區(qū)域)，其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留功能，具有多功能、多參數(shù)的特點(diǎn)。如凍干產(chǎn)品的吸濕性較強(qiáng)，生產(chǎn)過程中就應(yīng)特別注意無菌室的相對濕度、工具干燥、瓶中的水分以及產(chǎn)品包裝的嚴(yán)密性。但目前，凍干車間的收粉、粉碎等關(guān)鍵工序的溫濕度沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有些企業(yè)因此自行制訂了較高的技術(shù)參數(shù)，造成了空調(diào)制冷系統(tǒng)資源的浪費(fèi)。因此對于一些沒有明確標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，可以通過計(jì)算，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，科學(xué)地進(jìn)行技術(shù)參數(shù)的調(diào)整，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)。這在能源緊缺的現(xiàn)今也有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。

　　5.日常維護(hù)與管理

　　建好潔凈室并通過驗(yàn)收不意味著一勞永逸，生產(chǎn)環(huán)境是一個(gè)動態(tài)的概念，是環(huán)境控制各項(xiàng)措施共同作用的結(jié)果，日常的維護(hù)、監(jiān)測和管理必不可少。一般來說，潔凈廠房運(yùn)行管理包括潔凈室人員管理、物品管理、廠房與設(shè)備管理以及潔凈度監(jiān)測等。空氣潔凈系統(tǒng)日常的維護(hù)、監(jiān)測和管理需要注意以下方面：

　　* 定期檢查總風(fēng)量  總風(fēng)量降低是最常見的問題之一，經(jīng)常是由于帶動風(fēng)機(jī)的皮帶松弛或老化造成的。對皮帶進(jìn)行加固和更換即可，這樣能長期保證高效過濾器的斷面風(fēng)速的穩(wěn)定。

　　* 定期清洗或更換空調(diào)箱中的濾袋  沉積大量灰塵而沒有及時(shí)清洗濾袋，會造成濾袋的老化，從而大粒徑的塵粒會穿過濾袋到達(dá)高效過濾器，縮短過濾器的壽命，也無法保證潔凈度。

　　* 嚴(yán)格規(guī)章  各種制度和規(guī)章只有在嚴(yán)格遵守的情況下才能保證清潔的生產(chǎn)。人是最主要的污染源之一，因此，每個(gè)員工必須從我做起，改正不良衛(wèi)生習(xí)慣，遵守潔凈室的管理制度。

　　我國對空氣潔凈技術(shù)的研究和應(yīng)用始于70 年代, 隨現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展, 對實(shí)驗(yàn)、研究和生產(chǎn)的環(huán)境要求越來越高, 空氣潔凈技術(shù)的內(nèi)容不斷豐富,  應(yīng)用領(lǐng)域逐步擴(kuò)大。制藥行業(yè)的空氣質(zhì)量對藥品質(zhì)量有著極其重要的作用, 對目前廣泛存在于設(shè)計(jì)、施工和使用管理方面的許多問題, 還需要廣大業(yè)內(nèi)同仁積極探討。